I genitori divorziarono quando
Lethem era ancora giovanissimo. Quando aveva tredici anni, sua madre Judith morì a causa di un tumore maligno, un evento che lo perseguiterà a lungo influenzandone anche la scrittura.
Dopo essersi diplomato al liceo, Lethem entrò al collegio d’arte Bennington College nel Vermont. Interessato però più alla scrittura che all'arte, Lethem decise di abbandonare a metà del suo secondo anno e di percorrere da autostoppista le strade d’America, andando da Denver, Colorado, a Berkeley, California, attraverso "mille miglia di deserto e montagne attraverso Wyoming, Utah e Nevada, con circa 40 dollari in tasca…uno delle cose più stupide e memorabili che abbia mai fatto."
Lethem ha vissuto in California per dodici anni, lavorando come commesso in librerie dell'usato e scrivendo nel tempo libero.
Il suo primo romanzo,
Concerto per archi e canguro (Tropea, 1994, poi Bompiani 2014), fonde elementi fantascientifici con altri polizieschi che includono canguri parlanti, versioni radicalmente futuristiche della scena della droga e prigioni criogeniche. Grazie alla vendita dei diritti cinematografici del romanzo
Lethem poté smettere di lavorare nelle librerie e dedicare tutto il suo tempo alla scrittura.
Dopo la pubblicazione di altri due romanzi fantascientifici (
Amnesia Moon nel 1995 e
Oggetto amoroso non identificato nel 1997)
Lethem si trasferì da San Francisco a New York dove uscì il suo libro successivo
Ragazza con paesaggio (1998).
Seguì il libro
Testadipazzo (ripubblicato da Bompiani nel 2014 con il titolo
Brooklyn senza madre), poliziesco pensato come un omaggio alla città di New York. Il libro ha vinto il National Book Critics Circle Award per la narrativa, The Macallan Gold Dagger per la narrativa poliziesca e il Salon Book Award.
Con il successivo
La fortezza della solitudine (Tropea 2003, poi Bompiani 2016)
Lethem tenta di riscrivere "
the great American novel", un secondo Moby Dick.
Tra il 2007 e il 2008 Lethem scrive una miniserie a fumetti su Omega the Unknown, pubblicata dalla Marvel Comics.
Il monumentale romanzo
Chronic City (Il Saggiatore 2010), di oltre 550 pagine, è uscito negli Stati Uniti nell'ottobre 2009. Il romanzo è un vivido ritratto di
Manhattan, che si dibatte fra la decadenza culturale del presente e un glorioso passato intellettuale, terrorizzata da una gigantesca tigre che semina distruzione per le strade abitate da gente ricca e ossessionata dalla fama; il tutto raccontato con humor e pungente ironia.
Il nono romanzo di
Lethem, intitolato
I Giardini dei dissidenti (Bompiani 2014) è un'opera satirica che racconta la "
sinistra americana".
Un detective selvaggio (Nave di Teseo 2019) rappresenta la prima incursione di
Lethem nel genere del romanzo poliziesco dopo il successo di
Brooklyn senza madre.
Il dodicesimo e ultimo romanzo di
Lethem,
L'arresto (Nave di Teseo 2021) è un "
racconto post apocalittico assolutamente originale su due fratelli, l'uomo che si è frapposto tra loro e una super macchina nucleare".
L’opera di Lethem in Italia è stata pubblicata da Tropea, Saggiatore, Bompiani e Nave di Teseo.
Dopo due matrimoni con la scrittrice e artista Shelley Jackson e la dirigente cinematografica canadese Julia Rosenberg, a partire dal 2007 Lethem vive tra Brooklyn e Berwick, Maine, con la sua terza moglie, la regista Amy Barrett.
